Obtención por similitud estructural y caracterización bioquímica de inhibidores de la Shikimato deshidrogenasa de Staphylococcus aureus resistente a meticilina

Abstract

Las infecciones por Staphylococcus aureus son un problema de salud pública a nivel mundial debido a su resistencia a diversos antibióticos, lo que crea la urgente necesidad de desarrollar nuevos fármacos con diferentes blancos de acción. En este sentido, una estrategia es buscar inhibidores de enzimas importantes en el metabolismo de este patógeno. Bajo este enfoque, la ruta del shikimato es una vía metabólica importante para la supervivencia de S. aureus. Las enzimas involucradas en esta ruta se consideran excelentes blancos para el desarrollo de nuevos fármacos antimicrobianos. Una de estas enzimas es la shikimato deshidrogenasa que cataliza la cuarta reacción de la vía, la cual consiste en la reducción reversible dependiente de NADPH de 3-dehidroshikimato a shikimato. En el presente trabajo, se planteó una estrategia de búsqueda de nuevos inhibidores basados en la similitud estructural de inhibidores de la SaSDH reportados por nuestro grupo de investigación, a partir de la cual se lograron identificar y evaluar in vitro 50 compuestos, de los cuales el compuesto 31 (ácido 5-[4-(1H-imidazol-2-ilcarbonil)fenil]thiofen-2-carboxilico) y el compuesto 37 (6-hidroxi-7-metil-1-benzofuran-3(2H)-ona) inhibieron la actividad de la SaSDH en un 98%. La caracterización del mecanismo de inhibición indicó que se trata de inhibidores de tipo acompetitivo y mixto. Estudios de acoplamiento y dinámica molecular entre los complejos enzima-inhibidor mostraron interacciones con los residuos His12, Ser13, Leu14, Lys64 y Asp100, importantes para la catálisis de la enzima. Adicionalmente, estos compuestos cumplen con las propiedades fisicoquímicas y toxicológicas para continuar con su estudio. Finalmente, los compuestos identificados en el presente estudio pueden servir como líderes en el desarrollo de nuevos agentes quimioterapéuticos contra SARM.